项目名称： 多模态肿瘤热物理消融与介入免疫创新技术及其临床转化
奖项等级： 一等奖
完成单位： 上海交通大学，复旦大学附属肿瘤医院，浙江省肿瘤医院，上海美杰医疗科技有限公司
主要完成人： 徐学敏，李文涛，丁晓毅，邵国良，沈赞，孙建奇，张爱丽，刘苹，王广志，何新红
项目第一完成人照片及个人简介
徐学敏，1991年获美国伊利诺大学（UIUC）热物理博士，先后在美国纽约市立大学、普渡大学机械工程系及生物医学工程系工作，并获得终生教席副教授。2002年回国后至今任上海交通大学讲席教授。国家重大数字医疗装备首席科学家，国家百千万人才、教育部长江特聘教授、国家自然基金杰出人才。国际学术组织ASME，AIMBE，IAMBE 会士。
徐学敏教授在国际上率先提出了多模态肿瘤热物理消融与介入免疫创新理论体系和创新技术。基于前期大量基础研究结果，作为项目负责人牵头2016年科技部首批数字医学诊疗装备重大专项“影像引导的多模态消融实体肿瘤临床解决方案研究”，证明了多模态肿瘤消融治疗能有效延长患者PFS，外周血检测显示T细胞免疫激活，并形成“影像引导肝脏恶性肿瘤多模态消融治疗技术”专家共识。带领医工交叉团队，有效融合集液氮冷冻、射频消融及内源性免疫激发为一体的“多模态肿瘤治疗系统”，完成多中心168例病人注册临床研究，通过国家药监局创新医疗仪器审批获证。徐学敏教授原创的多模态肿瘤消融治疗方法曾获国家教育部自然科学二等奖，上海市科学进步二等奖等多项研究奖，发表国际期刊及国际会议论文200余篇，并参与了5本学术著作的编写，发明专利授权与申请十余项。目前该治疗方案已在全国十余家三甲医院进行临床示范应用。
项目团队合照
项目介绍
一、项目简介
肿瘤患者死亡的主要原因是复发转移。免疫治疗是当下研究热点，但肿瘤存在免疫逃逸，表现为：低免疫原性、被识别为自体抗原、抗原调变作用、肿瘤诱导免疫抑制、肿瘤诱导产生豁免区域等。实体肿瘤免疫治疗的临床疗效仍不尽如人意。要突破肿瘤免疫抑制，激发抗肿瘤免疫应答，T细胞起核心作用。而肿瘤微环境往往抑制T细胞抗肿瘤功能，导致免疫治疗抵抗与耐药。因此，如何促进肿瘤抗原释放以诱导肿瘤特异性T细胞产生，同时解除免疫抑制作用，重塑机体免疫环境，成为肿瘤免疫治疗亟需解决的问题。
科学研究显示冷/热/电磁/力等多种物理刺激，可激活免疫信号通路促进抗肿瘤免疫响应。局部介入消融一定程度上促进肿瘤抗原释放，作为“原位疫苗”诱导特异性抗肿瘤免疫，但现有单一介入疗法，如基于极端温度的冷冻或热消融、不可逆电穿孔等，对系统性改变免疫环境，提高免疫治疗响应存在局限。
经历十多年基础和转化研究，项目组发现多模态消融治疗通过预冷冻联合电磁热效应的多物理场协同作用，可实现肿瘤特异性免疫的系统性持久激活，并首创了通过局部根治性消融激活全身抗肿瘤免疫应答的新型多模态肿瘤热物理治疗方法和产品。该产品通过国家药监局“创新医疗器械”绿色通道获得三类医疗器械注册证。该疗法利用液氮冷冻与射频场加热形成快速变化的温度场，在非极端温度下产生足够组织内应力，诱导原位肿瘤细胞与血管完全破碎，最大程度释放肿瘤活性抗原及内容物。同时，组织冷冻后快速加热促进血液再灌注，确保肿瘤抗原与危险信号分子释放入外周，显著降低MDSC比例并促进其向APC分化，下调Tregs例与驱动脆性，促进天然免疫细胞活化，释放炎性因子，逆转免疫抑制；诱导Th1为主细胞分化及肿瘤特异性T细胞介导的免疫记忆，最终抑制肿瘤复发转移，提高长期生存率。接受多模态消融治疗的CRCLM病人中位PFS较常规射频治疗延长7.8个月，T细胞免疫响应显著。
以上结果表明，多模态消融治疗不仅能快速有效地消除原位肿瘤负荷，更能系统性调节并重塑机体免疫环境，因此这项技术可作为一种新型肿瘤热物理治疗技术，更令人兴奋的是可作为一种全新的平台技术，有望将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”，为现有免疫治疗响应率低，持久性差，易形成耐药等问题提供有效解决方案。
同时，项目组首次搭建多模态消融手术术前规划、术中修正软件，并提出了基于热剂量分布的术后评估方法，为临床多模态治疗手术有效开展提供重要支撑。目前已申请/授权国内外专利共48项，其中PCT8项，涵盖免疫调控技术、设备系统、软件算法等多方面，并在“多物理场免疫调控”方向发表超过20篇重要论著，技术创新价值得到社会广泛关注。项目研究成果将开辟实体肿瘤“介入免疫“治疗的全新领域，促进肿瘤治疗专科能力建设，提升肿瘤患者长期生存获益。创新产品研发将增强中国自主研发高端医疗的国际竞争力，大幅降低整体治疗费用，提升我国重大疾病医疗保障能力，服务健康中国战略。
二、项目主要创新点
1.快速消融原位肿瘤同时实现肿瘤特异性免疫的系统性持久激活：
1）精准控制的多物理能量场能最大程度释放肿瘤活性抗原及内容物，并确保肿瘤抗原与危险信号分子释放入外周；
2）肿瘤抗原与危险信号分子显著降低MDSCs比例并促进其向成熟APC分化，下调Tregs比例与驱动脆性，同时促进天然免疫细胞活化，释放炎性细胞因子与趋化因子，逆转机体免疫抑制；
3）活化的天然免疫细胞诱导CD4+Th1为主的T细胞分化及肿瘤特异性T细胞介导的免疫记忆，最终抑制肿瘤复发转移，提高长期生存率。
2. 创新多模态肿瘤治疗系统：
1）成功研制国内外首款集液氮冷冻与射频电磁场加热于一体的多模态肿瘤治疗系统，通过人体内多物理场能量整体空间上的精准输送达到消融区域和生物物理响应的精准控制，在局部肿瘤根治的同时，达到肿瘤免疫微环境的改变与系统性抗肿瘤免疫应答水平的调节。
2）成功研制的冷热一体化微探针，通过专利技术首次在2mm以内的微通道内集成组织温度精密测量、液氮冷冻精准控制、射频能量精准输出、真空绝热与电磁屏蔽等多种功能，通过一根探针即可实现冷热复合的多模态治疗。
3）基于图像智能构建与信息识别技术，形成肿瘤多模态治疗自适应规划方案与手术辅助系统，为多模态治疗的临床实施提供重要的技术支撑；同时，通过术中能量传输状态与患者个性化组织参数识别与实时反馈（如阻抗、温度、血流灌注率等），形成实时能量图谱，对多模态治疗过程进行自适应规划与调整，实现依照个体差异性激发最强疫响应强度的最佳热剂量输入。
3. 创新多模态肿瘤治疗临床解决方案
1）多模态肿瘤治疗在临床恶性肝肿瘤患者中耐受良好。影像评估中表现出消融范围内消融更加均匀，边界更加平滑锐利。多模态肿瘤治疗在临床患者中促进了DC成熟，诱导了持久T细胞抗肿瘤免疫响应，解除Tregs介导的免疫抑制，无疾病进展时间（PFS）明显更优。可实现对肿瘤细胞的精准摧毁和肿瘤微环境的精准调控，达到局部肿瘤的彻底消融并激发全身肿瘤特异性免疫响应，改善肿瘤治疗长期疗效。
2）多模态消融治疗可作为一种全新肿瘤热物理治疗技术平台，将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”。推动多模态消融治疗与其它免疫治疗的药械联用，将为现有免疫治疗响应率低，持久性差，易形成耐药等问题提供有效解决方案。
3）多模态消融治疗具有的诱导内源性肿瘤特异性T细胞的特点，将可作为其与联合细胞过继免疫治疗的基础，大幅削减鉴定与合成肿瘤特异性抗原等带来的高昂经济及时间成本，并或为外周中淋巴细胞减少的肿瘤患者提供接受细胞过继治疗的可能。
三、项目主要解决的问题
多模态肿瘤治疗系统集液氮冷冻与射频加热于一体，通过对目标病灶冷冻，后续进行射频加热并对过程精确控制，从而实现加热区域与冷冻区域重合的多模态肿瘤消融，达到病灶精准治疗效果。临床使用安全可靠、疗效显著。由于多模态消融精准控制了消融边界，在完全消融肿瘤的同时，最大程度避免周围组织的损伤，可以减少消融治疗相关不良事件的发生，提高患者消融治疗过程中的舒适度和耐受性。另外，对于靠近血管或包膜等常规射频消融而言具有挑战性的特殊位置的肿瘤，多模态消融具有明显的优势。因此，多模态肿瘤射频治疗系统能提高肝恶性肿瘤消融治疗的效率。
多模态消融结合了冷冻消融和射频消融的优势，更重要的是其涵盖了术前计划、术中定位、消融技术、术中修正、消融监测控制、疗效评价等全方位的技术创新和平台整合，通过热剂量和温度场的精准控制，不仅突破了传统肿瘤微创消融非定量瓶颈，而且具有通过局部治疗激发全身抗肿瘤免疫的巨大潜力。
四、项目应用前景
恶性肿瘤是一个全身系统性疾病，影响恶性肿瘤治疗效果和患者长期治疗获益的决定性因素是“复发和转移”。目前应对恶性肿瘤“复发和转移”的最有效手段就是免疫治疗，所以肿瘤免疫治疗已经成为了目前发展最快、最具前景的肿瘤治疗技术。但是现有的肿瘤免疫治疗以药物为主要载体，受到肿瘤免疫抑制微环境的影响，整体响应率较低（单药治疗响应率10%-15%），大部分患者无法从药物免疫治疗中受益。多场融合免疫调控治疗方法如果得以规范化和推广，将开辟实体肿瘤“介入免疫“治疗的全新领域。该产品以微创肿瘤局部介入治疗为媒介，变肿瘤为自体特异性“疫苗”，形成突破性的内源肿瘤免疫治疗路径，重塑肿瘤免疫微环境，激发患者自身的特异性抗肿瘤免疫响应。同时，它也可以作为新型治疗平台，开展针对各种恶性肿瘤适应症的药械联用临床路径探索，将更多中早期肿瘤进行转化根治并能进一步防止其转移与复发，真正实现早期根治长期生存的治疗效果。
目前，多模态肿瘤消融治疗已形成了相关专家共识，转化成果“多模态肿瘤治疗系统”已顺利完成168例注册临床试验，证实该系统临床使用安全可靠、疗效显著，与常规射频消融相比，多模态消融具有消融范围可视化、安全边界精准可控、局麻患者术中耐受性好等局部治疗优势，能实现更准确、更安全、更高效、更耐受的局部治疗。且该产品操作智能化水平高，经验不足的医生也能快速掌握使用达到良好的治疗效果，有利于层级医院推广。
在上海市经济信息化委、上海市卫生健康委、上海市医保局的支持下，已开展创新医疗器械多模态肿瘤治疗系统应用示范，拟通过评价多模态肿瘤治疗系统的功能、性能、可靠性、可用性及临床应用效果等，建立评估体系，完成多模态治疗产品的临床应用评价报告和疗效评价报告，形成临床应用专家共识，并进行示范应用和推广；同时开展多模态肿瘤治疗系统在不同瘤种或不同影像引导下或不同微创手术方式下的临床应用，制定规范化流程，形成使用规范或实施方案，并进行示范应用和推广。此外，目前在多家三甲医院开展研究者发起的临床研究，围绕多种晚期实体肿瘤的联合治疗和免疫效应的激发展开全方位的研发。随后将依托中国生物医学工程学会肿瘤多模态微创诊疗技术创新转化联合体中分布在长三角、珠三角、京津冀等地区的40多家三甲医院，将该多模态肿瘤消融治疗技术进行全国覆盖的技术推广，加速产品落地临床服务患者进程。